Tendance : comprendre le mécanisme de la maladie

Les bienfaits potentiels de la médecine moléculaire sont immenses, à commencer par la détection précoce des maladies et l’optimisation des traitements pour chaque patient. Pour y parvenir, nous devrons en passer par la connaissance du génome et l’intégration d’une quantité colossale de données afin de comprendre et de maîtriser les mécanismes de la maladie.

Les nanoparticules de fer sont utilisées conjointement avec la résonance magnétique pour déterminer si un cancer s’étend aux ganglions lymphatiques : rouge/cancéreux, vert/sain.Seuls les ganglions sains absorbent les particules.

Imaginez que vous rouliez de nuit sur une autoroute qui n’est pas éclairée. Impossible d’apercevoir le moindre détail du bas-côté. Au loin, une infinité de carrefours menant à près de 3 milliards de villes dont quelques-unes seulement figurent sur votre carte ! Si vous aviez pour mission de trouver toutes les villes non répertoriées et d’observer l’activité de chacune d’elles, vous vous retrouveriez confronté à un défi aussi complexe que celui de la compréhension du génome humain : le guide génétique complet de chaque cellule de notre corps.

Ces «villes» pourraient représenter les paires de base (adénine et thymine, guanine et cytosine) qui connectent les squelettes sucre-phosphate de la double hélice à partir de laquelle sont formés nos 46 chromosomes. Il pourrait également s’agir de «mégapoles» : des groupes de paires de base également appelés gènes, capables de former des protéines. Aujourd’hui, la plupart des villes et des mégapoles identifiées ressemblent à des quartiers difficiles où errent des individus aussi incontrôlables qu’une mucoviscidose. Pour le moment, ce sont les seules que l’on peut apercevoir de la route. Les autres restent à découvrir.

«Comprendre le génome humain, répertorier toutes ces villes et savoir ce qui s’y passe : c’est le premier pas vers la médecine personnalisée », pense Tony Bihl, Directeur général de Siemens Medical Solutions Diagnostics à Tarrytown, New York. « Nous pourrons détecter les maladies de façon plus précoce, définir des traitements adaptés aux besoins spécifiques de chaque patient, utiliser des systèmes d’imagerie permettant de suivre et d’ajuster la réponse thérapeutique dans le temps, et bénéficier de systèmes d’information sophistiqués qui permettront d’optimiser les technologies in vitro et in vivo.»

S’unir autour d’une vision

C’est ainsi que Siemens voit les choses. Le 1er janvier dernier, Diagnostic Products Corporation (DPC), basé à Los Angeles, Californie et Bayer Diagnostics, basé à Tarrytown, New York, ont fusionné pour concrétiser une nouvelle «vision » rassemblant 8000 collaborateurs et reposant sur 5,7 Md$ : Siemens Medical Solutions Diagnostics. D’après Tony Bihl, il s’agit de « la première société à combiner analyses de laboratoire (in vitro) et imagerie médicale (in vivo)». Depuis, avec le rachat de l’activité Diagnostics de Abbott Laboratories, General Electric a également adopté cette vision.

Faisant suite au rachat, en 2005, de CTI Molecular Imaging, Inc., basé à Knoxville, Tenessee, pour 1 Md$, la formation de la nouvelle entité marque un tournant pour Siemens qui devient ce qu’Erich Reinhardt, Directeur général de Siemens Medical Solutions, considère comme «la première société mondiale de services diagnostiques complets ». En effet, Siemens dispose désormais d’une vaste chaîne de valeur qui s’étend des diagnostics moléculaires et immunoanalyses aux tests sanguins, d’urine et tissulaires, en passant par les différentes modalités d’imagerie : systèmes de recherche préclinique, IRM, tomographie TEP ou CT. De plus, grâce à la plateforme logicielle intégrée Soarian, l’interface universelle syngo et une base de connaissances alimentée par des milliers de médecins et spécialistes logiciels, Siemens offre les capacités informatiques permettant d’unir le monde in vitro des tests en laboratoire et le monde in vivo de l’imagerie afin de créer des synergies destinées à améliorer les workflows et réduire les coûts.

L’aspect biologique de la maladie occupe une place prépondérante dans la vision de Siemens d’une gamme complète de services diagnostiques complémentaires. «Pour développer des tests de diagnostic in vitro ainsi que des procédures d’imagerie moléculaire efficaces, nous devons comprendre ce qui se passe au niveau moléculaire, comment naît la maladie, comment les gènes abordent un processus de mutation, codent certaines protéines, influencent d’autres cellules et génèrent une tumeur ou déclenchent une affection», explique Michael Reitermann, Directeur du service Molecular Imaging (MI) de Siemens Medical Solutions, à Hoffman Estates  Illinois. Comme Tony Bihl, Erich Reinhardt et d’autres, il pense que l’intérêt de cette démarche réside dans la possibilité de détecter les maladies de plus en plus tôt : «Plus le diagnostic est précoce, plus le traitement est simple et moins il est coûteux», ajoute-t-il.

Tests sanguins de diagnostic du cancer

Pour les experts en imagerie moléculaire, comme Michael Reitermann, c’est dans des lieux tels que les locaux de R&D du service Molecular Imaging de Med, à Los Angeles, que le processus de détection précoce des maladies trouve son impulsion. Ce service a reçu l’agrément de la FDA pour débuter ses essais cliniques sur un nouveau marqueur biologique de la maladie d’Alzheimer. Un marqueur biologique est une protéine présente dans le sang, l’urine ou les tissus, pouvant être utilisée pour développer des tests diagnostiques pour des maladies spécifiques. L’emplacement et l’activité du marqueur peuvent être suivis par tomographie TEP.

La détection précoce des maladies fait également l’objet de tous les efforts du nouveau service Oncogene Science Biomarker de Diagnostics basé à Cambridge, Massachusetts, où les   chercheurs se concentrent sur le marqueur biologique HER- 2/neu sérique, excrété dans le sang par les cellules du cancer du sein. « Ce marqueur apparaît à des niveaux très faibles dans le sang d’une femme en bonne santé », explique Norbert Piel, responsable adjoint du service Global Molecular R&D de l’entité Diagnostics.

«En revanche, il atteint des niveaux anormalement élevés lorsqu’un cancer du sein se déclare. Nous avons développé un test, agréé parla FDA, qui détecte ce phénomène». Le service Oncogene Science a également conçu des tests permettant de mesurer trois autres marqueurs tumoraux, faisant de Siemens Medical Solutions Diagnostics la première société disposant d’un panel de quatre oncoprotéines. Plusieurs sociétés pharmaceutiques étudient actuellement des thérapies ciblées intervenant sur ces oncoprotéines, ouvrant ainsi la porte à la médecine personnalisée pour les patients atteints de cancers.

Ces tests illustrent bien l’espoir que représente la médecine moléculaire. Même s’il lui manque encore le niveau de sensibilité requis pour une détection précoce des tumeurs du sein, le test HER-2 offre une méthode simple et indolore pour évaluer l’efficacité de la thérapie. «Cet aspect est primordial, tant du point de vue médical qu’économique. Jusqu’ici, ce sont les biopsies qui donnaient les meilleurs résultats », commente David Hickey, Responsable adjoint du service Global Strategic Marketing de Diagnostics. «L’utilisation de marqueurs biologiques simples pour aider les médecins à mettre en œuvre une thérapie onéreuse peut réellement faire la différence. » Le test HER-2, résultat direct de notre  connaissance du génome (et des protéines, exprimées ou non, par ses 30000 à 40000 gènes), inaugure un nouveau type de produits qui permettra d’éviter des biopsies coûteuses et d’évaluer l’efficacité d’un traitement (dont le coût par patient peut atteindre plusieurs dizaines de milliers de dollars par an).

Le marqueur HER-2 annonce également le rapprochement entre les diagnostics in vivo et in vitro. Les chercheurs du Massachusetts General Hospital (MGH) de Boston travaillent avec Siemens sur la visualisation des niveaux de HER-2 chez la souris via le marquage de l’herceptine (la molécule utilisée pour traiter le cancer du sein) avec un fluorochrome. L’herceptine marquée se lie aux protéines HER-2, permettant ainsi le suivi visuel in vivo de leur niveau et de leur emplacement : ces protéines étant produites par la tumeur, c’est à son niveau que leur concentration est la plus élevée. «Cette technologie pourrait s’appliquer à l’homme et s’avérer précieuse pour contrôler l’adéquation d’une thérapie», explique Umar Mahmood, Professeur de radiologie à la Harvard Medical School et Directeur du Mouse Imaging Program au service d’imagerie moléculaire du MGH.

D’autres tests moléculaires combinant technologies in vitro et in vivo se profilent déjà. Les chercheurs de l’unité Diagnostics se réjouissent du potentiel exceptionnel que représente la convergence entre les marqueurs biologiques permettant le dépistage des hépatites B (HBV) et C (HCV) et l’utilisation des ultrasons. Des millions de personnes sont infectées par les virus HBV et HCV, susceptibles d’entraîner une fibrose ou un cancer du foie.

L’hépatite graisseuse, maladie de plus en plus répandue, liée au régime alimentaire, présente de nombreuses caractéristiques similaires. Les biopsies représentent actuellement l’unique moyen de surveiller ces affections. «Nous avons cependant développé trois tests mesurant les différents marqueurs de la fibrose du foie. Nous avons découvert que les ultrasons pouvaient s’avérer extrêmement utiles pour évaluer l’élasticité du foie, qui varie selon l’évolution de la maladie. Nos études ont montré que, dans un avenir proche, les médecins pourront combiner des procédés ultrasons et biochimiques pour la stadification des maladies du foie et réduire, voire éliminer le recours à la biopsie», explique David Okrongly, responsable de l’unité Molecular Diagnostics Business de Diagnostics.

Le suivi et la stadification de la maladie progressent rapidement grâce à l’utilisation des techniques d’imagerie IRM (résonance magnétique), TEP (tomographie par émission de positons) et SPECT (tomographie par émission monophotonique) pour visualiser les processus moléculaires via des agents qui identifient les mécanismes de la maladie. Dans le domaine de l’IRM, les scientifiques se concentrent sur le développement de nanoparticules d’oxyde de fer, élargissant ainsi les horizons de la médecine. Ils ont notamment misé sur le fait que les molécules d’oxyde de fer (qui renvoient un signal dans un champ magnétique) sont naturellement absorbées par les monocytes (globules blancs du système immunitaire).

Partant de ce principe, ils ont déterminé que certains cas de rétrécissement des artères étaient principalement dus à une inflammation. « L’IRM nous permet d’observer que les monocytes marqués magnétiquement se dirigent vers ces zones», explique Robert Krieg, Directeur du service d’imagerie magnétique moléculaire de Siemens Med. «Il s’agit d’une grande avancée qui pourrait avoir un impact considérable, notamment concernant le choix des thérapies des maladies cardiovasculaires.»

Les nanoparticules magnétiques

Elles sont également utilisées pour déterminer si un cancer s’est propagé, l’une des premières questions auxquelles le médecin doit répondre avant de décider d’un protocole thérapeutique. Par exemple, concernant les cancers du sein et de la prostate, les métastases apparaissent d’abord au niveau des ganglions lymphatiques voisins. Comme les crophages des ganglions sains débarrassent efficacement le sang de ses impuretés, les nanoparticules magnétiques en circulation se retrouvent dans ces ganglions. D’un autre côté, les ganglions cancéreux absorbent très peu de ces particules. Ainsi, l’étroite collaboration entre l’équipe de Robert Krieg, les chercheurs du MGH et les spécialistes en intégration d’imagerie et de données de Siemens Corporate Research à Princeton, New Jersey, a permis de développer une toute nouvelle technologie d’IRM qui simplifie l’identification et la classification des ganglions lymphatiques en générant une image anatomique 3D en couleurs distinguant les ganglions sains (en vert), douteux (en jaune) et cancéreux (en rouge). Le Dr. Mahmood du MGH précise que cette technologie est actuellement en phase de test clinique. «Avec une telle simplicité  l’utilisation, dès que l’agent aura été approuvé par la FDA, l’imagerie basée sur les nanoparticules sera très rapidement adoptée par la communauté médicale.»

Les chercheurs de Siemens spécialisés en imagerie TEP ont, quant à eux, ajouté un marqueur au fluor 18 à une molécule de thymidine altérée (très proche de la thymine, l’un des quatre éléments structurels de l’ADN), afin d’étudier le mécanisme de croissance des cellules dans le cancer. Cette substance (la FLT) est une réplique presque parfaite de la molécule naturelle. Elle est donc «absorbée par les cellules - en particulier par les cellules cancéreuses, du fait de leur taux de croissance plus important – dans les mêmes proportions que la thymidine normale, mais n’est pas intégrée à l’ADN des cellules», commente Ward Digby, Directeur Biomarker Product Management du service Molecular Imaging de iemens à Knoxville, Tennessee. «La FLT est devenue un outil puissant de recherche préclinique, permettant de déterminer le mode de croissance des cellules cancéreuses. Elle pourrait être utilisée pour le suivi des thérapies chez l’homme».

L’information au cœur de la technologie

La création d’une société de services diagnostiques complets se confronte à un défi majeur : comment intégrer des volumes de données colossaux et qui ne cessent de croître, issus de diagnostics in vivo et in vitro, deux domaines jusqu’alors totalement distincts ? Une solution pratique est à l’étude, à Boston, dans le cadre d’un grand projet Siemens-MGH : le «Molecular Imaging Portal». Offrant une plateforme d’intégration de données précliniques, cliniques, génétiques, protéomiques et d’imagerie médicale, ce portail d’imagerie moléculaire est une première étape vers ce qui pourrait bien devenir un outil universel d’aide à la prise de décision. Pour Ward Digby, «c’est un outil de recherche fantastique ». Umar Mahmood ajoute que « le concept central de ce projet repose sur l’idée que, à mesure que les informations génétiques sur les patients deviendront accessibles, les médecins pourront les combiner à des analyses de laboratoire et à des données d’imagerie pour optimiser et personnaliser la thérapie, et en prévoir les résultats.»

Les chercheurs de Siemens Corporate Technology et Siemens Medical Solutions travaillent également sur des outils analytiques dans le cadre d’un projet de 16,7 M€, subventionné par l’Union européenne : Health-e-Child. Ce projet vise à intégrer des informations génétiques, cliniques et épidémiologiques sur diverses maladies pédiatriques, dans le but de développer des systèmes d’aide à la prise de décision clinique. Dans le même temps, Siemens continue de travailler sur son propre système, REMIND (Reliable Extraction and Meaningful Inference from Nonstructured Data), qui développe des modèles de connaissance personnalisés en extrayant d’importants volumes de données sur les patients, notamment des informations d’imagerie, cliniques et génétiques, puis en les combinant aux connaissances médicales. Ces modèles peuvent ensuite être utilisés pour développer des programmes thérapeutiques personnalisés sur le site du traitement. Siemens améliore également sans cesse son portail d’assistance aux médecins basé sur les connaissances génétiques : GeneSim.

Les contours de ces systèmes, ainsi que les tendances générales de la médecine moléculaire, se dessinent peu à peu. Les gigantesques volumes d’informations provenant de multiples sources  seront progressivement distillés via des outils d’aide à la décision, disponibles en tout lieu et à tout moment, grâce à des plateformes logicielles intégrées telles que Soarian. Les informations et documents clés pouvant aider à la prise de décision seront enregistrés dans un dossier médical électronique.

L’intégration des modalités d’imagerie TEP, CT, etc. permettra de combiner ces informations à une multitude de données générées par une batterie de tests moléculaires dérivés de notre exploration du génome humain : un long trajet de nuit sur une autoroute obscure avec, au loin, une multitude de villes à répertorier.

Auteur : Arthur F. Pease