L’avenir de l’imagerie médicale

Une opération, réalisée au Beth Israel Deaconess Medical Center de Boston en 2008, a inauguré l’application clinique d’une nouvelle technologie d’imagerie optique de dépistage précoce des cellules cancéreuses.

Occultés par l’éclat d’un réflecteur chirurgical parabolique, la petite tumeur et ses nœuds lymphatiques étaient invisibles. Un IRM avait déjà permis de localiser le cancer avec précision. La question était maintenant de savoir quel était, parmi les 30 ganglions du sein de la patiente, celui le plus à même d’avoir été envahi par des cellules issues de la tumeur primaire. Le chirurgien était sur le point de le découvrir.

Après injection d’un liquide fluorescent dans la tumeur par le chirurgien, le nouveau système d’imagerie FLARE a associé une image à rayonnement visible de la zone d’intérêt à une image de la lumière infrarouge invisible réfléchie par la substance fluorescente. L’image obtenue est alors apparue en temps réel sur l’écran couleur. Elle faisait nettement ressortir la tumeur ainsi que le chemin de drainage jusqu’à l’un des ganglions lymphatiques. Le siège des éventuelles cellules cancéreuses échappées de la tumeur était donc localisé.

En quelques minutes, le chirurgien avait procédé à la résection de la tumeur et du nœud lymphatique, convaincu d’avoir décelé et retiré le plus précocement possible toute cellule cancéreuse dispersée et d’avoir épargné à la patiente une intervention lourde.

L’opération, réalisée pour la première fois au Beth Israel Deaconess Medical Center(BIDMC) de Boston en juillet 2008, a marqué le lancement clinique du système FLARE (Fluorescence- Assisted Resection and Exploration) créé par John V. Frangioni et basé sur un logiciel de visualisation et de fusion d’images médicales développé par Siemens Corporate Research (SCR). Conçu pour localiser les ganglions lymphatiques « sentinelles », premier relais du drainage tumoral et donc lieu de prédilection des cellules cancéreuses issues de la tumeur, ce dispositif constitue l’une des premières applications du secteur émergent de l’imagerie optique, un domaine qui promet de jeter une lumière nouvelle sur les pathologies des tissus superficiels.

« L’imagerie optique en général et FLARE en particulier sont capables de localiser des cellules cancéreuses avant qu’elles ne parviennent à coloniser des tissus distants », explique John V. Frangioni, professeur agrégé de médecine au BIDMC. Il ajoute que FLARE peut accélérer les procédures en repérant immédiatement la position exacte de nombreuses pathologies des tissus superficiels. « Les économies engendrées seraient considérables car une minute au bloc opératoire coûte entre 40 et 50 dollars. »

Applications multiples

John V. Frangioni et ses associés de SCR, Fred Azar et Ali Khamene, soulignent que le diagnostic par fluorescence des ganglions lymphatiques sentinelles n’est qu’un début.

« Outre les connexions anatomiques entre les tumeurs et les noeuds lymphatiques détectables, par exemple, avec FLARE, les systèmes optiques peuvent identifier une multitude de processus physiologiques annonciateurs de cancer », précise Ali Khamene. « Ils sont à même de repérer des variations dans la saturation en oxygène et dans les concentrations en hémoglobine et en eau des tissus bien avant que la moindre évolution anatomique ou structurelle ne soit visible par le chirurgien. »

Ce puissant outil pourrait être à l’origine de profonds bouleversements. En fournissant, en quelques heures, la réponse tumorale à un nouveau médicament, par exemple, l’imagerie optique in vivo permettrait, à moindres frais, d’accélérer et de personnaliser les essais thérapeutiques et les traitements.

Les chercheurs de SCR collaborent donc avec le Beckman Laser Institute de l’Université de Californie, à Irvine, afin de développer une plate-forme logicielle d’imagerie inédite destinée à une sonde manuelle diffuse de spectroscopie optique laser à large bande qui fonctionnerait comme un transducteur ultrasonore, mais en utilisant un rayonnement.Ce dispositif « serait appliqué directement à la surface du sein, où il émettrait une lumière à différentes longueurs d’onde et analyserait la réflexion diffuse dans le but de quantifier les propriétés physiologiques intrinsèques, telles que la concentration en oxy- et déoxy-hémoglobine ou la teneur en eau et en lipides », explique Fred Azar. « C’est une application prometteuse car elle révélera instantanément la réponse tumorale à la chimiothérapie. »

Adieu aux biopsies ?

Bien que prometteuse, l’imagerie optique n’est pas la panacée. En effet, dans la mesure où elle exploite la lumière, elle ne convient qu’aux applications impliquant des tissus superficiels ou des incisions. « Le défi consiste donc, indique John V. Frangioni, à miniaturiser les outils d’imagerie optique, de sorte qu’ils puissent être utilisés dans le cadre d’une approche endoscopique – du gros intestin et des bronches, par exemple –, tout en développant des produits chimiques visibles par infrarouge destinés à détecter des cellules tumorales qui semblent normales à l’œil nu. »

Même si ces objectifs ne seront pas atteints avant au moins cinq ans, John V. Frangioni a déjà abordé la prochaine étape de l’imagerie optique, à savoir le développement d’un « microscope automatisé » qui allie l’imagerie dans le spectre du proche infrarouge (PIR) à la coloration à l’hématoxyline-éosine (H&E). Cette dernière est utilisée par les laboratoires d’histopathologie pour fournir de nombreuses données sur les tissus et ainsi optimiser le traitement postopératoire des patients.

Le microscope de John V. Frangioni, par exemple, crée 1000 coupes de 5 microns d’un spécimen, tel qu’une prostate réséquée, qu’il colore à l’aide d’une substance de marquage fluorescente PIR servant à la stadification des cellules cancéreuses et qu’il analyse avec une résolution d’un micron sur plusieurs longueurs d’onde.

Une plate-forme logicielle exclusive actuellement développée par Fred Azar et Ali Khamene assurera les fonctions de traitement des images du microscope. « Elle jettera les bases de l’analyse conjointe des données in vitro – microscopiques – et in vivo – macroscopiques – », précise Fred Azar. Il explique que cette plate-forme intégrera l’ensemble des données issues d’un échantillon pathologique et les fusionnera physiquement avec l’image IRM 3D correspondante afin d’identifier la position des différents types de cellules cancéreuses, ce qui n’a jamais été réalisé auparavant. « Nous obtiendrons un outil inédit d’analyse des risques venant appuyer les décisions factuelles sur les traitements de suivi. »

FLARE allie le rayonnement visible (en haut, à gauche) à l’infrarouge (en haut, à droite) pour créer une image (en bas, à gauche) montrant clairement le lien entre une tumeur primaire et un ganglion lymphatique voisin (tracé lumineux).

Le nouveau microscope exploitera des algorithmes basés sur les connaissances. Développés par Siemens, ces algorithmes perfectionnés seront testés au BIDMC et, selon Fred Azar, permettront au microscope d’automatiser le dépistage et la classification des cellules tumorales de manière extrêmement fiable. « Cela révolutionnerait le diagnostic précoce des cellules cancéreuses car aucun service de pathologie ne dispose des ressources nécessaires pour analyser en profondeur des spécimens de biopsie et étudier le moindre élément suspect », précise-t-il.

En outre, la fusion croissante des images IRM et des données d’histopathologie aide les chercheurs à mettre au jour des informations de caractérisation des échantillons et tissus jusqu’ici invisibles. D’après John V. Frangioni et Fred Azar, ces informations pourraient bientôt permettre de dépister des cancers à un stade précoce uniquement par IRM. Fred Azar pense même que cette découverte mènera à la pathologie virtuelle.

Une sonnette d’alarme interne

Bien que l’imagerie par résonance magnétique basée sur les données d’histopathologie laisse présager un dépistage anticipé, moins onéreux et bien plus précis des cancers que les diagnostics actuels, d’autres stratégies en cours de développement sont également porteuses d’espoir.

À Boston, au centre de recherche en imagerie moléculaire (CMIR) de l’hôpital général du Massachusetts, Siemens apporte son soutien à Ralph Weissleder, directeur du centre, dans le développement de ce qu’il décrit comme étant le nec plus ultra en matière de dépistage précoce des maladies : un laboratoire de la taille d’une tête d’épingle qui pourrait être injecté dans le corps et qui rechercherait en continu des biomarqueurs annonciateurs de cancer, d’athérosclérose et d’autres pathologies sérieuses. « Nous concevons des biocapteurs implantables capables de détecter un ensemble de biomarqueurs. C’est un peu comme si nous portions en nous un système d’alarme. »

Dans le principe, ce système identifiera tout biomarqueur d’une maladie décelé et en notifiera le porteur. « Un test sanguin pourrait ensuite confirmer la présence du biomarqueur, et les informations en découlant permettraient de séquencer les protéines de l’affection, de les copier et de les utiliser pour produire des anticorps monoclonaux. Ces derniers pourraient être exploités pour véhiculer des substances spéciales jusqu’à une tumeur naissante afin de la visualiser, puis de la détruire », explique Christian P. Schultz, responsable de l’alliance stratégique entre Siemens Molecular Imaging et le CMIR.

Ces substances pourraient être des nanoparticules d’oxyde de fer visualisables parIRM, des traceurs radioactifs comme le fluor 18 dont on peut produire une image par TEP ou encore des molécules fluorescentes observables via l’imagerie optique. « Il existe donc trois chemins vers la découverte, tous complémentaires », ajoute Ralph Weissleder. « Je crois que chacune de ces techniques trouvera ses propres applications et qu’elles pourront même se combiner selon les besoins du patient. »

Test sanguin du cancer

Mais avant que les biomarqueurs circulants ne puissent être détectés par un laboratoire implantable futuriste ou un test sanguin classique, nous devons mettre en évidence et identifier les signes précurseurs des maladies. À Cambridge, dans le Massachusetts, Oncogene Science de la Division Diagnostics de Siemens Healthcare s’y emploie.

Ce laboratoire est célèbre pour son invention d’un test sanguin breveté, homologué par la FDA, qui s’avère être le seul à contrôler le taux de protéine HER-2/neu. Un dosage élevé de cette dernière indique un cancer du sein agressif et peut favoriser la division et la multiplication des cellules tumorales. Le test HER-2/neu, qui se limitait à l’origine au dépistage des cancers du sein métastatiques, a démontré son efficacité clinique dans le diagnostic de cancers primitifs, un stade précoce du développement des tumeurs au cours duquel seule une petite quantité de protéines est libérée dans le sang.

De par le rôle croissant joué par la HER-2/neu dans le biomarquage du cancer du sein – et peut-être d’autres types de cancers –, les groupes pharmaceutiques se tournent de plus en plus vers Siemens pour tester leurs nouveaux médicaments. « La raison de cet engouement est évidente », selon Walter P. Carney, directeur d’Oncogene Science. « Au lieu de tester des milliers de patientes afin d’élaborer une base purement statistique sur l’efficacité des substances thérapeutiques, nous avons démontré, à l’aide de deux médicaments ciblant la HER-2/neu, que si l’un d’eux faisait baisser le taux de cette protéine de plus de 20 % chez une femme, cette dernière réagirait favorablement au traitement correspondant. Notre méthode permet ainsi aux groupes pharmaceutiques d’obtenir l’homologation de leurs médicaments plus rapidement tout en limitant le nombre de sujets soumis à l’expérimentation. »

De plus, en développant des tests anticipant l’action d’un traitement sur un patient donné, Siemens pourrait se lancer sur un nouveau Marché au potentiel colossal : les diagnostics compagnons. « Ce secteur réunit diagnostics et thérapeutique », indique Lance Ladic, responsable du développement stratégique dans le domaine de la santé chez Siemens Corporate Research. « L’idée est d’effectuer un test de diagnostic avant de prescrire un médicament afin de déterminer si le patient y répondra. Siemens voit là un potentiel de croissance, ainsi qu’un débouché sur le marché pharmaceutique, dont le chiffre d’affaires mondial dépasse actuellement les 600 milliards de dollars. »

Les diagnostics compagnons sont également bénéfiques aux patients car ils améliorent l’identification de thérapies adaptées et réduisent les effets indésirables qui, selon le Journal of the American Medical Association, engendrent plus de deux millions d’hospitalisations et 100 000 décès chaque année aux États-Unis, soit un coût de près de 100 milliards de dollars pour le système de santé américain.

Traitements ciblés

Siemens fait non seulement progresser le dépistage précoce des maladies via la découverte de biomarqueurs et les diagnostics compagnons, mais exploite également la plupart des connaissances qui en découlent pour développer des traitements ciblés. « Nous voulons associer biomarqueurs circulants, biomarqueurs d’imagerie et thérapies ciblées », souligne Walter P. Carney. « Ainsi, nous aimerions que le test HER-2/neu de dépistage précoce des rechutes du cancer se mute en un agent d’imagerie permettant de les observer in vivo et, enfin, en médicaments capables d’utiliser un anticorps monoclonal dérivé de la HER/2neu pour cibler les cellules tumorales à l’origine de la production de cette protéine. Nous pensons que Siemens peut devenir le pilier de la médecine personnalisée en délivrant à temps le diagnostic adapté à chaque patient. »

Cet objectif peut sembler lointain. Pourtant, des chercheurs du laboratoire Biomarker Research de Siemens, à Los Angeles, ont développé un biomarqueur d’imagerie par TEP qui ne détecte que les tumeurs malignes en les rendant visibles et en les identifiant bien plus tôt que les autres méthodes. Ce composé s’appuie sur le biomarqueur utilisé dans le test sanguin mis au point par l’équipe de Walter Carney, à Cambridge. « L’association du test sanguin et du biomarqueur d’imagerie sera d’une importance capitale car elle cible une protéine commune à tous les cancers agressifs », précise Hartmuth Kolb, Vice-président de Siemens Molecular Imaging Biomarker Research.

Pour le compte des instituts américains de la santé, des spécialistes de SCR ont développé la plate-forme XIP qui, pour la première fois, permet aux chercheurs d’analyser des images de n’importe quelle source.

Le laboratoire de Hartmuth Kolb, spécialisé dans la mise au point de composés d’imagerie par TEP, étudie également des stratégies de détection de prolifération cellulaire, caractéristique de tous les cancers malins. L’une d’elles consiste à lier le radio-isotope émetteur de positons fluor 18 (18F) à la thymidine (un constituant de l’ADN), produisant la 18Ffluorothymidine (FLT), à injecter cette dernière et à la localiser par TEP. Dans la mesure où les cellules tumorales synthétisent davantage l’ADN que les cellules normales en raison de leur réplication rapide, elles absorbent en priorité la FLT à marquage radioactif, ce qui se traduit sur le scan TEP par un point lumineux à l’emplacement de la tumeur maligne. « Ce travail vise à favoriser le diagnostic précoce des cancers et le contrôle de la réponse au traitement », ajoute Hartmuth Kolb. Le composé FLT, bientôt en deuxième phase d’essai, a déjà suscité l’intérêt de plusieurs groupes pharmaceutiques, qui s’en servent pour évaluer les nouveaux médicaments contre le cancer.

Outre ses activités dans le domaine du dépistage précoce et de l’imagerie des cancers, le laboratoire Biomarker Research de Siemens est reconnu pour ses recherches sur la maladie d’Alzheimer. « Nous concevons des biomarqueurs TEP de cette pathologie afin de l’identifier au plus tôt et de réaliser des comparaisons objectives de nouvelles substances thérapeutiques », déclare Hartmuth Kolb.

Hartmuth Kolb est convaincu que « dans 10 à 15 ans », les progrès de la médecine permettront de neutraliser la maladie d’Alzheimer. « Des médicaments pourront la maîtriser, et leur efficacité sur chaque patient sera confirmée par TEP. Mais nous devrons développer un test de dépistage capable de détecter l’affection avant qu’elle ne provoque des dommages cérébraux irréversibles ».

Essor de la recherche sur l’imagerie

Nous parvenons à identifier les pathologies à un stade de plus en plus précoce. Toutefois, la recherche se confronte à l’hétérogénéité de l’environnement d’imagerie qui se caractérise par une pluralité de formats, de volumes de données et de logiciels, notamment s’agissant du passage crucial du modèle animal au test sur l’homme. Dans le cadre du programme Imaging Architectures de SCR, l’équipe de chercheurs emmenée par Gianluca Paladini – travaillant pour le compte du programme Cancer Biomedical Informatics Grid des instituts américains de la santé – a développé la plate-forme ouverte XIP (eXtensible Imaging Platform) qui, pour la première fois, permet l’analyse normalisée d’images depuis n’importe quelle source : cellulaire, histopathologique, préclinique ou radiologique.

XIP s’appuie sur une nouvelle architecture de type plug-in pour logiciels d’imagerie autorisant l’association de milliers de modules pour former des applications, voire desworkflows complets. Cette structure prend en charge des technologies d’imagerie multi-résolution révolutionnaires développées et brevetées par Siemens, favorisant l’intégration et la corrélation de données microscopiques (par exemple, in vitro) et macroscopiques (par exemple, in vivo).

Cette plate-forme, compatible avec la norme internationale DICOM (Digital Imaging and Communication in Medicine), permettra aux chercheurs et médecins « d’intégrer facilement des images issues de toutes les modalités et de tous les environnements de développement », explique Gianluca Paladini.

« XIP change la donne », affirme Frank Sauer, responsable du service Imaging andVisualization de SCR. « En créant un environnement normalisé ouvert, elle offrira la possibilité aux groupes pharmaceutiques, par exemple, de proposer un nouveau médicament expérimental associé à un modèle de plug-in. Ce logiciel analysera toutes les vues réalisées au cours du test du traitement, que ce soit par TEP, imagerie optique ou encore IRM, accélérant l’étude des informations obtenues et les délais de développement des médicaments, tout en favorisant le dépistage précoce des maladies. »

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Auteur : Arthur F. Pease