Lutte anti-épidémiologique

La proportion des plus de 65 ans ne cessant d’augmenter, le nombre de cas de maladie d’Alzheimer (MA) devrait doubler tous les 20 ans, pour franchir la barre des 80 millions à l’échelle mondiale d’ici 2040. Grâce aux nouvelles technologies de diagnostic, notamment dans le domaine de l’imagerie moléculaire, les scientifiques percent peu à peu les mystères des mécanismes de cette maladie mortelle.

En bas: les APP se détachent des neurones et forment une plaque. En haut : la protéine tau est transformée, entraînant la mort des neurones.

Imaginez un réseau routier de quelque cent trillions de carrefours sans feux de signalisation et où quasiment aucun accident ne se produirait. Si vous remplacez les intersections par des synapses et des impulsions chimiques, vous obtenez la cartographie d’un cerveau humain sain. Et si vous laissez la chaussée se dégrader progressivement et se consteller de nids de poule, vous aurez une idée de l’aspect du cerveau d’un patient atteint de la maladie d’Alzheimer (MA), un trouble neurodégénératif responsable de 60 à 89 % des démences.

Aux États-Unis, 5,3 millions de personnes, dont 95 % d’au moins 65 ans, souffrent de MA, et, selon l’Alzheimer’s Association, un organisme de santé publique de Chicago, un nouveau cas s’y déclare toutes les 70 secondes. En Allemagne, d’après une étude récente de l’institut Fritz-Beske pour la recherche sur les systèmes de santé, le nombre de malades devrait doubler d’ici 2050, passant de 1,1 à 2,2 millions. Les prévisions ne sont pas plus optimistes dans les autres pays. Un compte rendu publié dans l’édition de décembre 2005 de la revue The Lancet fait état d’une augmentation de la prévalence des démences de 235 à 393 % en Amérique latine et en Afrique, et de 314 à 336 % en Inde, en Chine et dans une grande partie de l’Asie à l’horizon 2040. « Nous estimons que la démence touche actuellement 24 millions de personnes et que ce chiffre doublera tous les 20 ans pour atteindre 42 millions de cas d’ici 2020, et 81 millions d’ici 2040 », indiquent les auteurs.

Identifier les mécanismes de la MA

Face à ces prédictions, les efforts se mobilisent pour comprendre, diagnostiquer et soigner cette maladie. Dans le centre de recherche Siemens consacré aux biomarqueurs d’imagerie moléculaire, à Culver City, en Californie, les chercheurs se concentrent, sous la direction de Hartmuth Kolb, Vice-Président de Siemens Medical Solutions, sur le développement de molécules capables de repérer et mettre en évidence des indicateurs de MA lors d’une tomographie par émission de positons (PET).

L’équipe d’Hartmuth Kolb étudie en particulier deux indicateurs clés de pathologie cérébrale associés à la MA : les plaques bêta-amyloïdes, et les enchevêtrements neurofibrillaires (NFT), constitués de protéines tau anormalement phosphorylées. Dérivés de la protéine précurseur de l’amyloïde (APP), essentielle à la croissance et à la réparation des neurones, les oligomères et les fibrilles bêta-amyloïdes (constituants des plaques) ne sont pas censés exister indépendamment dans le cerveau. Leur présence est donc un puissant indicateur d’un processus caractéristique de la MA : le découpage de l’APP en fragments, dont les sections bêtaamyloïdes forment des plaques. La MA estégalement accompagnée d’une transformation de la protéine tau, qui intervient dans la formation du cytosquelette (sorte d’échafaudage de protéines au sein du cytoplasme) des neurones et aide au transport cellulaire. Lorsque sa phosphorylation est anormale, des filaments agrégés se développent, créant des NFT, qui conduisent à un dysfonctionnement de la protéine tau et à la mort des neurones.

Ces deux dernières années, l’équipe d’Hartmuth Kolb a mis au point une sonde au fluor 18 qui se fixe aux plaques bêta-amyloïdes, permettant de les faire apparaître lors d’un examen PET. En cours d’essais cliniques préliminaires, « elle fait actuellement l’objet de tests de sécurité pour l’Homme, ainsi que de comparaisons avec d’autres sondes », commente Hartmuth Kolb.

La communauté scientifique, dont l’objectif est de pouvoir traiter la MA avant qu’elle ne provoque des dommages cérébraux irrémédiables, doute cependant que le test des plaques bêta-amyloïdes apporte toutes les réponses. « Des études récentes indiquent que leur quantité n’est pas corrélée à la gravité de la maladie. Il pourrait ne s’agir que d’un effet secondaire », précise Hartmuth Kolb, qui travaille désormais sur la relation entre la protéine tau et le développement des enchevêtrements. « Nous pensons que tau pourrait s’avérer un indicateur diagnostic plus linéaire que la plaque bêtaamyloïde. Mais nous en saurons plus dès que nous disposerons d’une sonde permettant son acquisition. » Une sonde radioactive est actuellement testée sur des coupes de cerveaux de patients atteints de MA, et les essais cliniques devraient pouvoir un jour en intégrer une version optimisée.

Biomarqueurs et imagerie moléculaire : la combinaison gagnante ?

Mais qu’Hartmuth Kolb et son équipe s’intéressent à tau, à la plaque ou à un autre biomarqueur de la MA, les sociétés pharmaceutiques ne demandent qu’à travailler avec Siemens pour vérifier les effets de leurs derniers composés. Siemens est en effet leader de la découverte de biomarqueurs mais également de l’imagerie PET, CT et RM. La combinaison de ces technologies moléculaires et anatomiques permettra aux chercheurs de visualiser la physiologie de la MA et d’identifier les zones affectées dans un environnement informatif fusionné, accélérant ainsi le processus de découverte de médicaments. « Si nous obtenons une image précise d’un marqueur, nous pouvons savoir si un traitement est efficace », explique Hartmuth Kolb.

À mesure que les chercheurs testent de nouveaux composés en essai clinique, les connaissances concernant les différences entre un cerveau sain et un cerveau de patient atteint de MA s’étoffent. Outre les modifications anatomiques connues (rétrécissement du cerveau, perte de cellules…), il se produit également des changements physiologiques, tels que l’altération du métabolisme du glucose et de l’activité des neurotransmetteurs, qui, lorsqu’ils seront mieux compris, pourraient servir d’avertisseurs précoces de la maladie lors des examens d’imagerie.

On ignore encore quels mécanismes précis déclenchent et favorisent le développement de la MA. Et tant qu’ils ne seront pas identifiés, les médecins n’auront pas d’autre choix que de se tourner vers des solutions palliatives. « Je pense qu’on finira par découvrir que la MA est liée à la fois à la formation de plaques bêta-amyloïdes, à l’hyperphosphorylation des protéines tau et à leurs précurseurs », affirme Hartmuth Kolb. « Si c’est bien le cas, nous serons sur la bonne voie pour un dépistage précoce, et, d’ici 10 ans, nous pourrions ralentir, voire enrayer, cette maladie. »

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Auteur : Arthur F. Pease